叶红英教授:颅咽管瘤的代谢异常 | CDS2019

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叶红英教授

颅咽管瘤虽然罕见,但其带来的代谢功能异常却值得大家关注,叶红英教授的演讲主要分为颅咽管瘤概述、颅咽管瘤的能量代谢异常以及颅咽管瘤的其他代谢异常三个部分,在进入正题前为我们分享了一则相关病例。

病例分享

患者,男,60岁,2年前有反复发热、头痛表现,MRI示鞍区占位(1.5X1.2cm),翼点入路鞍上肿瘤切除术,病理示(鞍区)颅咽管瘤;术后1月内分泌评估显示,垂体前叶功能减退、尿崩症,给予泼尼松5mg qd、左甲状腺素钠片50ug qd及去氨加压素替代治疗。

1年前,患者体重较术前增加8kg,TC 7.13mmol/L,TG 6.97mmol/L,FBG 6.3mmol/L,PBG(2h)18.6mmol/L,HbA1c 8.8%;诊断糖尿病及高脂血症,给予口服降糖药治疗、调脂治疗。

半年前,患者体重进一步增加5kg,HbA1c 9.4%,出现垂体前叶功能减退、尿崩症,继续替代治疗。骨密度提示腰椎正位及左股骨颈Z值分别为-2.8及-2.3,提示骨质疏松。MRI显示鞍上强化结节灶(1.5X1.4cm),考虑复发。予以伽马刀治疗,降糖药物改用预混胰岛素,加用钙和维生素D、雄激素。

目前,患者鞍区病灶有所缩小,体重较之前再增加4kg,血糖血脂控制差,脂肪肝且伴肝功能异常,继发骨质疏松。

图1 不同时期颅咽管瘤占位

病例讨论:通过外科手术和伽马刀治疗后,虽然患者病灶明显缩小,但出现了严重的垂体功能紊乱和代谢异常,如腺垂体功能减退、尿崩症、肥胖、糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪肝)以及继发骨质疏松。

治疗面临着多项挑战,例如激素替代治疗的问题,可的松剂量应如何优化?如何保证雄性激素替代治疗时患者的依从性?此外,还包括对代谢性疾病治疗方案的挑战,术后患者往往会出现体重迅速增加,那么应如何有效的进行体重控制?饮食运动基础治疗如何进行?并且药物选择也较一般的代谢性疾病更为复杂。

下图能够直观的显示术前和术后患者的体型变化(非本病例患者)。

图2 患者术前体型(左)及术后体型(右)

颅咽管瘤概述

1.颅咽管瘤流行病学

颅咽管瘤是一种罕见的胚胎源性肿瘤,美国脑肿瘤登记数据显示,2010-2014年此种疾病的发病率为0.19例/10万人年,占所有颅内肿瘤的0.8%,发病年龄呈双峰分布(5-14岁儿童及50-74岁成人多见),发病率无性别差异。颅咽管瘤主要有成釉质细胞型(ACP)和乳头型(PCP)两种类型,其中ACP好发于儿童和青少年,PCP好发于成人。

2.颅咽管瘤的临床表现

由于肿瘤的占位效应,患者可表现为头痛、呕吐(颅内压升高);视力下降、视野缺损(视神经受压);食欲、体温、情绪、睡眠、出汗调节异常等(下丘脑受压)以及垂体功能减退引起的症状等。

3.颅咽管瘤的治疗

颅咽管瘤的治疗主要包括手术治疗(最主要的治疗手段)、放射治疗等。

4.颅咽管瘤的生存率

数据显示,颅咽管1年和5年中位生存率分别为92%和84%,患者标准化总死亡率是普通人群的2.88-9.28倍。且下丘脑受累患者20年总存活率显著低于无下丘脑受累患者,并且肿瘤切除程度(全切vs. 非全切)不影响20年总存活率及无进展生存率。

5.颅咽管瘤患者术后高发垂体功能减退

数据显示,患者治疗前有40%-87%的比例存在至少一种垂体前叶激素缺乏,17%-27%存在尿崩症,治疗后有86%-100%患者存在至少一种垂体前叶激素缺乏,80%-100%出现术后尿崩,甚至40%-93%出现永久性尿崩。因此,叶红英教授指出此类患者术后更需要内分泌科医生的关注。

颅咽管瘤的能量代谢异常

1.下丘脑性肥胖

病因:多种原因损伤下丘脑,包括肿瘤、炎症、创伤、放疗等;中枢能量稳态调节系统获得性或先天性缺陷;抗精神病药物的副反应等引起食欲亢进和体重增加。

临床特点:食欲亢进(难以自制的摄食增多、异常的摄食行为);能量消耗下降(体力活动评分、基础代谢率降低);常于下丘脑受损后突然开始,迅速增加达到体重高峰,随后进入稳定阶段;合并血脂紊乱、糖尿病等代谢异常。

2.颅咽管瘤与下丘脑性肥胖

颅咽管瘤术后下丘脑性肥胖的患病率高达42%-66%。

华山医院数据:2009-2012年120例成人颅咽管瘤患者中,术前超重者占比33%,肥胖者占比7%,术后平均随访25.83±18.2个月,末次随访时超重和肥胖的比例分别为41%和17%。

3.下丘脑受累与颅咽管瘤患者肥胖的发生

多中心HIT Endo研究表明,儿童颅咽管瘤下脑受累组较未受累组,随访过程中体重明显增加;Meyer F.B等对28例成人颅咽管瘤患者术后随访3-18个月的研究发现,术前MRI下丘脑受累等级与术后体重增加幅度呈正相关。

4.颅咽管瘤患者术后体重增加的相关因素

对华山医院120例成人颅咽管患者,术后平均随访25.83±18.2个月的多元线性回归分析发现,与术后体重增加相关的因素包括诊断年龄小、术前合并尿崩症以及下丘脑受累。

5.下丘脑性肥胖的可能机制

下丘脑性肥胖的可能机制包括如下三个方面:

➤能量摄入多:饱腹感调节受损

➤能量消耗降低:交感神经系统活性下降、视力视野受损、情绪行为异常、嗜睡等

➤能量贮存增加:副交感神经系统活动增加、高胰岛素血症等。

6.下丘脑性肥胖的治疗

对于下丘脑性肥胖的治疗,传统饮食和生活方式干预疗效差,可能药物治疗方案如下所示:

➤拟交感活性药物:右旋安非他命,病例报道示可增加体力活动,改善嗜睡症状和注意力,使体重保持稳定或下降,另外有3例病例报道示可减轻体重、改善日间乏力。

➤生长抑素类似物:奥曲肽,RCT试验治疗6月示治疗组体重增加小于对照组;奥曲肽缓释制剂,RCT试验治疗6月示对改善BMI无效。

➤二甲双胍+二氮嗪:9例病例报道示治疗期间体重增加幅度小于治疗前。

➤GLP-1受体激动剂:8例病例报道示可持续减轻体重。

➤蛋氨酸氨基肽酶抑制剂:14例病例报道示可减轻体重,但该药增加深静脉血栓风险,目前已停止研发。

➤神经递质再摄取抑制剂:西布曲明,对单纯性肥胖患者减重作用优于下脑性肥胖患者,因增加心血管事件风险己退市。

➤二甲双胍+非诺贝特:改善胰岛素抵抗和血脂,但对BMI无改善。

➤催产素:少数病例报道示可改食欲亢进、减轻体重,RCT试验正在进行中。

减肥手术:Meta分析减肥术后6月及12月体重变化,发现各术式组术后体重呈不同程度下降,Roux en Y胃旁路术组(RYGB)体重下降幅度最大(术后6月平均31.0kg;术后12月平均33.7kg)。

颅咽管瘤的代谢异常

1.颅咽管瘤患者代谢综合征患病率增加

荷兰及瑞士研究报道,149例颅咽管瘤患者治疗后随访>3年,T2DM及代谢综合征(肥胖、高脂血症、高血压)患病率高于一般人群。多因素Logistic回归分析示校正糖皮质激素替代治疗、随访时间后,视力/视野受损可能是代谢综合征的独立危险因素(OR 2.54,95%CI 0.95-6.87,P=0.06)。华山医院的成人颅咽管瘤数据显示,术后患者糖尿病的发病率约为23.2%,并且以餐后血糖升高居多。

2.颅咽管瘤术后尿酸水平升高

颅咽管瘤术后尿酸水平显著高于术前,垂体前叶功能减退且未替代合适者术后尿酸水平高于垂体功能正常者。

3.颅咽管瘤患者的其他功能异常

颅咽管瘤患者的其他功能异常包括:

➤睡眠障碍:占比68%-70%,原因为下丘脑视交叉上核受损。临床表现为睡眠-觉醒周期紊乱,白天嗜睡,发作性嗜睡,OSA。评估方法,可选择多导睡眠监测,Epworth睡眠量表。治疗可选择莫达非尼、褪黑素、持续正压通气。

➤体温调节异常:原因为下丘脑前部受损。临床表现为体温昼夜节律异常、严重低体温。

➤精神情绪和社会心理功能异常。

小结

叶红英教授总结到,颅咽管瘤发病年龄呈双峰分布,主要位于鞍区/鞍旁。临床表现以肿瘤占位效应所致的症状为主,对于颅咽管瘤的治疗,手术为主要手段,手术过程中应尽量避免损伤下丘脑,放疗可辅助降低术后复发风险。颅咽管瘤治疗后垂体功能易发生减退、并且代谢紊乱发病率高,颅咽管瘤的综合管理需要神经外科、内分泌科、放疗科等共同协作。


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